FinalDose (YC P26) FinalDose создает первую платформу для разработки программируемых лекарств — единую «умную» молекулу, которая находит пораженные клетки по их ДНК и уничтожает их. Мы начинаем с лечения всех видов рака. TL;DR На протяжении 60 лет разработка лекарств была сосредоточена на белках. Однако около 85% причинных факторов заболеваний не имеют «мишеней» в виде белков, с которыми могли бы взаимодействовать препараты, что делает их недосягаемыми для современной медицины. Более фундаментальная проблема заключается в том, что большинство заболеваний начинается не с белка, а с кодирующей его ДНК. Мы создали программируемый препарат, который считывает ДНК внутри клетки, определяет наличие патологии и уничтожает клетку, если она поражена. Это единая платформа, которую можно перенастроить для борьбы с любым заболеванием, различимым на уровне ДНК. ❌ The Problem За шестьдесят лет разработка лекарств практически не изменилась. Выбираем белок, бросаем в него миллионы молекул, словно спагетти на стену, надеясь, что что-нибудь прилипнет. 10 лет и 2,6 миллиарда долларов на каждый препарат. Более серьезная проблема в том, что большинство заболеваний начинается не с белков. Болезнь начинается в ДНК. Белок находится ниже по течению — это симптом, а не причина. Именно поэтому ~85% подтвержденных факторов, вызывающих заболевания, вообще не имеют белков, поддающихся воздействию лекарств. Раковые заболевания, вызываемые MYC, TP53, APC; вирусные резервуары; клональные популяции, которые повышают системный риск. Все это «не поддается воздействию лекарств» с помощью старого алгоритма работы с белками.

Учёные из Университета штата Пенсильвании собрали ячейку памяти из синтетической ДНК и перовскита, которая работает на напряжении меньше 0,1 вольта и потребляет десятую часть энергии от сопоставимых устройств. Один грамм ДНК вмещает около 215 миллионов гигабайт, но вся эта плотность оставалась бесполезной для электроники, потому что биология и полупроводники физически не хотели работать вместе. Команда обошла несовместимость и получила мемристор — резистор, который помнит, в какую сторону тёк ток, даже после отключения питания, и хранит и обрабатывает данные в одной точке по принципу нейрона. Чтобы ДНК вообще начала проводить электричество, в её слой добавили наночастицы серебра, и заодно это выстроило молекулярные звенья ровнее. Природная ДНК для такой задачи не годится, ведь длинные перепутанные нити ведут себя как мокрые макароны и не поддаются точной укладке. Синтетические фрагменты вышли короткими и жёсткими, их можно располагать с точностью в предельно малых масштабах. На стыке легированной серебром ДНК и перовскита образовались биогибридные дорожки, гнавшие ток через устройство. Электроны надёжно шли при напряжении меньше 0,1 вольта, тогда как стандартная розетка в США выдаёт 120. Устройство держало стабильную работу при температурах под 120°С и оставалось живым при комнатной больше шести недель, что заметно превосходит существующие перовскитные накопители. Работу опубликовали в Advanced Functional Materials и подали патентную заявку, а финансирование пришло от Национального научного фонда, Национальных институтов здравоохранения и двух университетов.

Шприц из ДНК, который сам колет клетку В Университете Штутгарта собрали наношприц из свёрнутой ДНК. Он прокалывает мембрану клетки, впрыскивает груз и вытаскивает иглу обратно — не оставляя после себя отверстия. Начнём с проблемы. Молекулы попадают внутрь клетки в основном диффузией: просачиваются сами, куда придётся и когда придётся. «Биологические системы часто используют механическое движение для задач, которые невозможно решить одной лишь диффузией», — объясняет профессор Лаура На Лю, директор 2-го Физического института университета. Природа это давно сообразила. Некоторые бактерии носят внеклеточные сократительные инъекционные системы — молекулярные наномашины, которые протыкают клетку-мишень и вводят в неё груз. А в репродуктивной медицине есть ИКСИ, где сперматозоид механически вводят прямо в яйцеклетку. Масштабы различаются на порядки, принцип один: механическое проникновение даёт прямой доступ через мембрану. Как устроено устройство. Два модульных ДНК-оригами блока: основание, которое заякоривается на липидной мембране, и подвижная игла. Соединены они обратимым скользящим механизмом. Двигает иглу не мотор, а реакции вытеснения цепей ДНК: одна серия толкает иглу вперёд на прокол, другая тянет обратно. Цикл получается полностью программируемым, и именно обратимость позволяет протащить груз через мембрану, не нарушив её необратимо. Что этой штукой уже проделали в синтетических клетках: запустили цепные реакции гибридизации ДНК прямо на мембране, включили транскрипцию РНК адресной доставкой активаторов промотора и завезли внутрь каталитические ДНКзимы, которые избирательно резали РНК-субстраты. То есть механический транспорт напрямую управлял биохимией — с точным контролем по времени. Правда, пока всё проделано на синтетических клетках, а не на живых. Доставка белков и нуклеиновых кислот, молекулярная терапия, инженерные биоинтерфейсы — пока планы. @vselennayaplus

🧬Кремниевый чип, который печатает ДНК Кремний полвека двигал компьютерную революцию, а теперь его учат работать в биологии. Свежий пример из Гарварда: чип, который синтезирует сразу 64 разные цепочки ДНК и делает это буквально в воде, управляя реакциями слабым током. Чтобы понять, почему это круто, нужен контекст. Сегодня большую часть искусственной ДНК получают фосфорамидитным методом: он мощный, но требует опасных органических растворителей и огромных централизованных лабораторий. Есть вариант помягче — ферментативный синтез, он идёт в воде и ближе к тому, как ДНК собирает живая клетка. Проблема была одна: раньше такие системы вытягивали максимум с десяток цепочек за раз. Гарвардцы подняли планку до 64, каждая длиной до 39 нуклеотидов. Как это устроено? ДНК растёт по одному «кирпичику». После каждого добавленного нуклеотида стоит блокировка, и чтобы пристроить следующий, её нужно снять, а это происходит в кислой среде. Весь фокус в том, чтобы кислотность появлялась строго там, где надо. На чипе 64 площадки, у каждой — по два кольцевых электрода. Внутреннее кольцо создаёт протоны и локально понижает pH — реакция идёт. Внешнее кольцо забирает «сбежавшие» протоны, чтобы кислота не поползла к соседям. Меняя рисунок активных площадок цикл за циклом, чип и собирает 64 разные молекулы. Забавно, что изначально этот чип придумали совсем для другого, записывать сигналы тысяч нейронов. Достаточно было переделать электроды, и та же электроника занялась синтезом ДНК. Заодно исследователи записали в ДНК текст на 169 байт — маленький задел под хранение данных в молекулах. @droidergram

🧬 Новый гарвардский чип синтезирует 64 цепочки ДНК параллельно и без токсичной химии Группа под руководством Донхи Хама рассказала в Nature Electronics о своем кремниевом чипе с 64 сайтами синтеза, где электричество управляет локальным pH. Вокруг закреплённой ДНК расположены два концентрических электрода: внутренний генерирует протоны, снижая кислотность и запуская ферментативное присоединение нуклеотида, внешний — отводит избыток протонов, не давая реакции расползтись на соседние участки. Цикл за циклом чип собирает до 64 разных последовательностей длиной до 39 нуклеотидов каждая. В демонстрации потенциала для ДНК-хранилищ исследователи закодировали в 64 цепочках 169 байт текста. При попытке нарастить плотность сайтов выяснилось, что узкое место — не кремний, а химия снятия защитных групп, которая пока не поспевает за чипом. «Чип сделал всё, что мы просили, — локализовал низкий pH. Ограничение пришло со стороны химии, и это оставляет чёткий путь для развития», — подытожил соавтор Хан Сэ Джонг

Мозг строится через разрывы ДНК Оказывается, чтобы построить здоровый мозг, клеткам приходится буквально рвать собственную ДНК и тут же её латать. Новое исследование в Nature показывает: это норма, а не поломка. Разберёмся по порядку. Когда мозг формируется, свежие нервные клетки не сидят на месте — они протискиваются сквозь плотно набитую ткань к точкам, где станут частью нейронных сетей. И вот это путешествие обходится им недёшево. Учёные из Киотского университета воссоздали такой путь в лаборатории — прогнали нейроны через микроскопические каналы, имитирующие узкие проходы в растущем мозге. Пока клетка протискивалась, флуоресцентные метки подсвечивали в ней разрывы ДНК. Причём не абы какие, а двухцепочечные — когда перерезаны обе нити двойной спирали. Это один из самых опасных типов повреждений: он может привести к мутациям и даже к гибели клетки. Но самое интересное — что было дальше. Стоило нейрону завершить путь, как сигналы повреждений начинали гаснуть. Большую часть разрывов клетка зашивала в течение суток и продолжала работать как ни в чём не бывало. Откуда вообще берётся поломка? Виновник — фермент топоизомераза IIβ. В обычной жизни он делает временные надрезы на ДНК, чтобы снять накопившееся скручивание — примерно как разрезать перекрученный провод, дать ему раскрутиться и соединить обратно. Но под давлением, когда клетка протискивается через тесноту, фермент порой застревает, не успев довести дело до конца. Остаются разорванные концы, которые клетка потом сшивает специальным ремонтным механизмом. У нейронов разрывы приходятся в основном на «неважные» участки генома. А вот у раковых клеток в тех же условиях повреждения случайны и часто бьют по значимым генам — потому и ведут к сбоям. Что будет, если ремонт откажет? Учёные вывели мышей, у которых в нейронах мозжечка не хватало фермента починки. Внешне зверьки развивались нормально, но к ранней взрослости у них появлялись лёгкие проблемы с равновесием — как при человеческих синдромах нестабильности генома. @vselennayaplus

Учёные отредактировали человеческий эмбрион и нашли важный ген для раннего развития Учёные из Кембриджа первыми в мире использовали метод точечного редактирования ДНК (base editing), чтобы изучить работу конкретного гена в человеческом эмбрионе. Это более точный метод на базе CRISPR: он меняет одну «букву» ДНК без разрезания всей цепочки. В эксперименте использовались эмбрионы, оставшиеся у пар после ЭКО и добровольно переданные для исследований. На ранней стадии учёные блокировали работу гена NANOG. Результат показал решающую роль этого гена в развитии человеческого эмбриона. Новые знания должны помочь повысить успешность ЭКО и лучше понять причины ранней потери беременности. В будущем метод могут использовать для редактирования генов, ответственных за тяжёлые наследственные заболевания. Но до клинического применения далеко. Использовать отредактированные эмбрионы для рождения детей сейчас незаконно. https://www.cam.ac.uk/research/news/first-use-of-precision-editing-to-study-human-embryo-development-reveals-role-of-master-gene